編者按：肝細(xì)胞肝癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，位居我國(guó)癌癥死因的第二位。我國(guó)70％-80％的HCC患者在診斷時(shí)已經(jīng)是中晚期，喪失了根治的機(jī)會(huì)。盡管分子靶向治療和免疫治療為中晚期肝癌帶來(lái)了曙光，但目前總體生存期的改善還是非常有限的。因此迫切需要采取有效的措施預(yù)防或進(jìn)一步降低高危因素人群的肝癌發(fā)生。
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眾所周知，HBV和肝纖維化是肝癌發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，“雙抗”（抗病毒聯(lián)合抗纖維化）療法可同時(shí)抑制HBV復(fù)制和阻止肝纖維進(jìn)展，是目前可及的有效策略。中醫(yī)藥因其“多靶點(diǎn)、多途徑”的特點(diǎn)，在阻斷甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化方面有著獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。近日，我國(guó)解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部楊永平/紀(jì)冬/陳艷教授團(tuán)隊(duì)在肝病學(xué)領(lǐng)域頂刊JOH雜志在線發(fā)表一項(xiàng)研究，為中西醫(yī)結(jié)合策略降低肝癌發(fā)生提供了高等級(jí)的證據(jù)。
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（doi: 10.1016/j.jhep.2022.07.018.）
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該成果基于國(guó)家“十二五”、“十三五”重大專項(xiàng)課題，歷時(shí)9年，采用多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究及后續(xù)開放隊(duì)列研究，明確了以下三項(xiàng)結(jié)論：
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“雙抗”治療有效性高
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接受復(fù)方鱉甲軟肝片（BRC）聯(lián)合恩替卡韋（ETV）的慢性乙型肝炎初治患者，其7年累積肝癌發(fā)生率和肝臟相關(guān)死亡率分別為4.7%和0.2%，明顯低于接受ETV單藥治療者的9.3%和2.2%，分別降低了51.1%和89.9%（圖1，A/B）；
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“雙抗”治療適應(yīng)性廣
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男性、≥44歲、BMI ≥26.9 kg/m2、HBVDNA水平在3.3-7.0 log10 IU/mL之間，HBsAg水平<5000 IU/mL、HBeAg陽(yáng)性者均可使用；
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“雙抗”治療安全性良好
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聯(lián)合治療的非肝癌發(fā)生率以及非肝臟相關(guān)死亡率、不良反應(yīng)發(fā)生率均不高于ETV單藥治療（圖1，C/D）。
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圖1. ETV+BRC組與ETV單藥組7年累積（非）肝癌發(fā)生率和（非）肝臟相關(guān)死亡率比較
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該研究通過肝組織病理學(xué)證實(shí)了ETV聯(lián)合BRC 的治療可將5年肝纖維化逆轉(zhuǎn)率從ETV單藥治療的59.2%顯著提升至76.7%，這也是肝纖維化甚至是肝硬化，經(jīng)過長(zhǎng)期治療可逆轉(zhuǎn)的又一強(qiáng)有力的證據(jù)。值得注意的事，對(duì)于那些沒有獲得肝纖維化逆轉(zhuǎn)的、接受ETV單藥治療的患者，及時(shí)加用BRC仍然可以降低肝癌的發(fā)生率（圖2）；而對(duì)于那些沒有獲得病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA降至不可測(cè)）者，需要及時(shí)調(diào)整抗病毒治療。
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圖2. ETV+BRC組與ETV單藥組48周病毒學(xué)應(yīng)答、72周組織學(xué)應(yīng)答與肝癌累積發(fā)生率的相關(guān)性
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另外，該研究針對(duì)不同情況給出了相應(yīng)的推薦意見：①為進(jìn)一步降低HCC的風(fēng)險(xiǎn)，建議針對(duì)初治慢乙肝患者，若肝活檢提示肝硬化（Ishak肝纖維化5或6分）或LSM≥13.0 kPa，應(yīng)接受ETV聯(lián)合BRC治療，療程最長(zhǎng)可達(dá)5年；②無(wú)肝硬化或LSM<13.0 kPa者應(yīng)接受ETV聯(lián)合BRC治療至少72周或直至纖維化消退；③不能取得病毒學(xué)應(yīng)答者應(yīng)調(diào)整抗病毒藥物；④對(duì)于輕度纖維化（IFS <3分）者，ETV聯(lián)合BRC治療是否能降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有待進(jìn)一步研究；⑤ETV經(jīng)治患者，加用BRC的策略在肝纖維化進(jìn)展后仍然有效。
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研究者說
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正如楊永平教授所言：“中醫(yī)藥的精髓代表了中國(guó)5000年追求自然與人類和諧的哲學(xué)，如何將傳統(tǒng)中醫(yī)藥語(yǔ)言轉(zhuǎn)化為科學(xué)共知的語(yǔ)言，使中西醫(yī)系統(tǒng)能夠更好地相互認(rèn)知和交流是目前需要克服的巨大挑戰(zhàn)”，中醫(yī)藥在肝纖維化的逆轉(zhuǎn)方面有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。
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然而，由于既往相關(guān)臨床研究質(zhì)量不佳，降低了中醫(yī)藥阻斷逆轉(zhuǎn)肝纖維化的臨床價(jià)值，雖然常有研究發(fā)表，但在高影響力的國(guó)際期刊上發(fā)表高水平的臨床研究成果仍屈指可數(shù)。分析原因如下：①缺失中草藥描述的重要信息；②缺乏對(duì)患者的嚴(yán)格分層分析；③缺乏雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)；④疏忽中草藥對(duì)肝毒性或腎毒性的病例報(bào)告和安全性評(píng)估；⑤忽略重金屬和有機(jī)農(nóng)藥殘留測(cè)定；⑥臨床研究周期過短（例如慢性乙型肝炎患者自然狀態(tài)肝纖維化進(jìn)展1個(gè)分級(jí)的中位時(shí)間是60.2周；⑦判定標(biāo)準(zhǔn)缺少前后2次肝活檢硬指標(biāo)；⑧復(fù)方中藥的作用機(jī)制研究尚不深入，闡釋不清。這些因素使中醫(yī)中藥治療慢性肝病的有效性和安全性的臨床研究缺乏具有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的高級(jí)別證據(jù)。
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該項(xiàng)復(fù)方中藥臨床研究成果在國(guó)際頂刊的發(fā)表，全面克服了上述不足，科學(xué)地回答了“中藥如何有效、為什么有效、如何使用”的問題，為慢性肝病的精準(zhǔn)治療開辟了新道路，破解了國(guó)際質(zhì)疑，提升了中醫(yī)藥在國(guó)際學(xué)術(shù)界中的地位，不僅在肝病界，在整個(gè)中醫(yī)界都具有重大突破性和里程碑式的意義。
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原文鏈接：Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2022 Aug 16:S0168-8278（22）02982-8. Epub ahead of print. PMID: 35985545.
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專家簡(jiǎn)介
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紀(jì)? 冬
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解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心
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肝病九科主任，副教授，博士，美國(guó)杜克大學(xué)博士后
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解放軍醫(yī)學(xué)院\北大醫(yī)學(xué)部\南方醫(yī)科大學(xué)\安徽醫(yī)科大學(xué)? 碩士研究生導(dǎo)師
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中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病專委會(huì)常委兼青年委員會(huì)副主任委員?
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北京醫(yī)師協(xié)會(huì)門脈高壓癥專科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)理事
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多次在APASL、EASL及AASLD大會(huì)發(fā)言、報(bào)告研究成果，關(guān)于病毒性肝炎的研究國(guó)際領(lǐng)先
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第一或通信作者在SCI期刊發(fā)表論文33篇（總IF 321分），TOP期刊包括Journal of Hepatology, Hepatology, The American? Journal of Gastroenterology, Clinical Infectious Diseases
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在中文核心期刊發(fā)表論文285篇?
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Clin Gastroenterol Hepatol, Hepatol Int審稿專家，Frontiers in Pharmacology編委
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承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等4項(xiàng)課題，參與國(guó)家重大專項(xiàng)、國(guó)科金等數(shù)項(xiàng)課題
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在感染性肝病的病因治療（慢性乙/丙型肝炎的個(gè)體化抗病毒治療及耐藥突變的精準(zhǔn)治療）、肝癌的監(jiān)測(cè)及綜合治療有豐富經(jīng)驗(yàn)
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專家簡(jiǎn)介
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楊永平
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解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部
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主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師
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解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部主任；
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總后科技銀星，國(guó)務(wù)院特殊津貼獲得者；
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中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)主任委員；
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中國(guó)肝炎基金會(huì)專家委員會(huì)理事；
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中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員；
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牽頭國(guó)家“十三·五”及“十二·五”重大專課題，軍隊(duì)“十二·五”重點(diǎn)課題和北京市科委軍民融合重點(diǎn)課題；獲國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)1項(xiàng)，北京市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)6項(xiàng)。
